前言
从2005年，阿斯利康的艾塞那肽首次获批用于治疗II型糖尿病，开启了GLP-1药物新纪元。作为全球加速崛起的千亿美元黄金新赛道，GLP-1药物已成为国内外药企争相布局的焦点。据Insight数据库显示，目前全球共有近300个GLP-1受体激动剂处于临床前至批准上市阶段。
由于GLP-1受体激动剂相对胰岛素的各方面优势，现已成为最理想的降糖药，也一跃成为糖尿病市场最大的搅局者。
(资料图片仅供参考)
2023版ADA指南根据降糖药物的降糖疗效，将两款GLP-1药物度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽列为“降糖疗效非常高”的药物，其他GLP-1类药物列为“降糖疗效高”的药物。GLP-1R激动剂药物显示出良好的治疗2型糖尿病（T2DM）的潜力，并且与目前在临床上使用的药物相比，不会引起低血糖和体重增加的副作用。目前，GLP-1药物正在全球糖尿病药物市场中加速崛起，2022年占比高达18.8%，并且市场份额超过131亿美元。
除了在需求巨大的糖尿病药物市场攻城掠地外，GLP-1药物正一跃成为全球药物减肥领域最火热的新星。
目前，针对GLP-1受体（GLP-1R）为靶点的药物开发已成为减肥药临床研究的主流。2023版ADA指南根据降糖药物的减重效果排序，司美格鲁肽为“减重效果非常高”的药物，度拉糖肽和利拉鲁肽为“减重效果高”的药物。
据辉瑞预测，仅计算糖尿病和肥胖两项适应症，美国GLP-1类药物市场规模将在2030年达到约900亿美金的量级,其中2型糖尿病药物市场约占350-400亿美元，减肥药物市场约占500-550亿美元，其中口服剂型有望超270亿美元。
目前，跨国企业在GLP-1药物糖尿病适应症布局上，礼来和诺和诺德两家公司处于领先位置，均有多款药物获批。此外，辉瑞、安进、诺华、武田制药和勃林格殷格翰等也有产品正在研发。但在减重适应症上，目前仅有诺和诺德的两款GLP-1产品获批，分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽。
而在国产企业中，7月4日，国内市场首个GLP-1药物减肥适应症花落华东医药，华东医药也成为国内唯一同时拥有糖尿病和减肥适应症的GLP-1药物企业。此外，恒瑞医药、信达生物等企业在研产品数量处于前列。据Insight数据库显示，目前国内已有112款GLP-1类新药进入临床阶段。
尽管GLP-1药物赛道十分火热，但全球范围内，已有头部企业开始停止相关项目的研发。例如，6月26日，辉瑞宣布因安全隐患，终止旗下GLP-1R小分子激动剂项目Lotiglipron（PF-07081532）的后续研发。同一时期，阿斯利康也宣布终止口服GLP-1药物AZD0186的开发，原因系1期研究的新数据不符合“更好的有效性和耐受性”的预期。
作为药物，安全有效是产品行稳致远的生命线。除了糖尿病和肥胖两个全球患者众多的治疗领域外，GLP-1类药物在心血管风险控制上效果已被验证，同时在多个适应症如肾病、肝病、阿尔默兹海默、外周动脉疾病等被初步验证，部分药物已有临床数据出炉，可以说GLP-1药物未来市场潜力不可限量。
从长远来看，全球GLP-1药物市场竞争将会变得更激烈，随着入局者不断，目前谁能抢占更优势的位置？未来谁又能在竞争中胜出？为了研判GLP-1药物市场发展趋势，21世纪新健康研究院推出《GLP-1药物市场发展趋势研究报告》，供市场各方参考。
第一部分：糖尿病市场潜力
胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种由肠道L细胞分泌的激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于包括中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道在内的多个器官和组织。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1的生理作用，是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物。此外，GLP-1RA亦对心血管系统、肾脏、中枢神经系统等有保护作用。
GLP-1受体激动剂在目前的中国II型糖尿病治疗流程中已成为针对特定患者的主要治疗手段。2020年版指南中，GLP-1受体激动剂成为中国糖尿病治疗指南中有合并症患者的一线用药，及部分患者二线治疗的主要用药。
有临床分析指出，不同于仅能控制二种机制的二甲双胍和胰岛素，GLP-1受体激动剂可同时控制八大糖尿病致病机理中的六项，包括GLP-1RA通过改造或修饰使其不易得DPP-4酶快速降解，GLP-1RA可以刺激胰岛素的分泌，帮助患者控制血糖；GLP-1RA可以通过刺激胰岛素分泌抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；GLP-1可以增加胰岛素合成，增加抗葡萄糖β细胞的葡萄糖敏感性，刺激β细胞增殖和新生，并抑制β细胞凋亡；GLP-1RA可以抑制肝葡萄糖生成（HGP），也可以降低肝脏脂质含量，改善脂肪肝；尚无证据证明GLP-1RA对肾脏葡萄糖重吸收水平有所影响。患者可通过联用GLP-1RA与可降低肾脏葡萄糖再吸收的SGLT-2i，更好地控制血糖。
GLP-1在糖尿病领域市场的广泛应用也使得企业获得了较好的业绩表现。根据诺和诺德2022年财报数据，公司全年总收入1769.54亿丹麦克朗（约合256.46亿美元），同比增长26%。其中，GLP-1业务全年收入833.71亿丹麦克朗（约合120.84亿美元），同比增长56%，主要由司美格鲁肽贡献。另据礼来公布的2022年财报数据显示，公司全年总营收285.41亿美元，同比增长1%。其中，GLP-1受体激动剂度拉糖肽增速较2021年有所下滑，不过仍以15%的增速实现74.4亿美元收入。
GLP-1研究领域的奠基人和杰出领袖之一、加拿大多伦多大学的Daniel Drucker教授曾乐观预言：在不久的将来，GLP-1类药物将取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线药物。
这也是基于糖尿病市场需求旺盛。根据国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病地图最新数据显示：2021年，全球成年人糖耐量受损（IGT）患病率为9.1%，人数高达4.64亿，预计到2045年，这一比例将增加到10.0%，波及6.4亿成年人。另外，过去的10年间（2011年~2021年），我国糖尿病患者人数由9000万增加至1亿4000万，增幅达56%，其中约7283万名患者尚未被确诊，比例高达51.7%。未来20余年，虽然我国糖尿病患病率增幅会趋于下降，但患者总数将增加到2030年的1.64亿和2045年的1.75亿。
糖尿病患者人数增长情况
来源：灼识咨询
根据临床调研，GLP-1受体激动剂在目前的美国II型糖尿病治疗流程中已成为多数患者的首选治疗药物，其药效已得到广泛认可。例如，GLP-1RA是美国糖尿病治疗指南中联合治疗的主要用药，在许多患者的首选药物中已替代胰岛素、二甲双胍等药物。
近年来，GLP-1受体激动剂在目前的中国II型糖尿病治疗流程中已成为针对特定患者的一线及二连或二线治疗手段，未来有望进一步得到医学界认可。例如，在2020年最新版指南中，GLP-1受体激动剂成为中国糖尿病治疗指南中有合并症患者的一线用药，及部分患者二线治疗的主要用药。
根据弗利斯特沙利文分析，2025年中国糖尿病药物市场规模将达1518亿人民币,2030年有望扩大至2592亿人民币。
未来，GLP-1药物的市场潜力还在进一步挖掘中。CIC灼识咨询调研发现，约1/3的T2DM患者需要通过注射胰岛素控制血糖，随着糖尿病早诊早治的推行，仅可通过胰岛素进行血糖控制的患者比例预计将进一步下降。另外，由于GLP-1价格高、患者认知程度不高等原因，中国GLP-1RA药物在患者中的渗透率较低。而在欧美发达国家，GLP-1市场已经占到降糖药的20%左右，中国GLP-1市场起步较晚且患者价格敏感性高，还有较大的增长空间。这也意味着未来药品渗透空间较大，我国GLP-1RA市场增长速度极快，年复合增长率有望达44%。
第二部分：GLP-1糖尿病药物竞争格局
2005年4月，艾塞那肽获得美国FDA批准上市，商品名为百泌达（Byetta），这是全球首个上市的GLP-1受体激动剂。该药上市后即被国际糖尿病专家列为四大潜力药物之首，GLP-1受体激动剂也被认为是革命性的降糖药产品。
从2017年到2021年全球四类糖尿病药物（GLP-1、胰岛素、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂）销售情况来看，GLP-1类药物的CAGR达到19%，增长率不仅为四类药物中最高的，也远超过整个糖尿病药物市场的增幅。2022年，GLP-1药物市场规模超过200亿美元，超过胰岛素。
GLP-1类药物在糖尿病领域潜力巨大，放量是全球趋势，长效制剂是未来该领域的主导产品。
截至目前，国内外共有十多个GLP-1类糖尿病药物获批上市，短效的包括贝那鲁肽和艾塞那肽，中效的有利拉鲁肽和利司那肽，长效的包括艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格鲁肽以及替尔泊肽等。
在GLP-1药物布局上，礼来和诺和诺德两家跨国巨头处于领先地位。礼来拥有度拉糖肽以及重磅炸弹药物替尔泊肽。诺和诺德有利拉鲁肽和明星产品司美格鲁肽。
司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款GLP-1R激动剂，也是全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（T2DM）双适应症的GLP-1R激动剂。司美格鲁肽有注射液和口服制剂两种形式，司美格鲁肽注射液（Ozempic）分别于2017年和2021年被FDA和NMPA批准用于治疗2型糖尿病，司美格鲁肽口服药（Rybelsus）于2019年9月获得FDA批准用于治疗2型糖尿病，成为全球首个获批的口服GLP-1药物。在司美格鲁肽获批之前，礼来的度拉糖肽占有GLP-1RA领域大部分份额，而司美格鲁肽（Ozempic）与度拉糖肽的一项多中心3期随机、平行、开放试验研究（SUSTAIN 7）结果显示司美格鲁肽比度拉糖肽拥有更好的调控血糖和减重的作用。
司美格鲁肽一经上市便引爆市场，美国、欧洲、中国等无一例外出现阶段性断货现象。2022年司美格鲁肽全球销售额便已高达109亿美元，与2021年的61亿美元相比，增长高达78%，成为首个年销售额破百亿的GLP-1类糖尿病新药。
2021年4月，司美格鲁肽首次在中国获批上市，司美格鲁肽注射液0.5毫克、1毫克预充注射笔用于辅助饮食和运动以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。
随着司美格鲁肽化合物专利在中国市场将于2026年到期，国内企业开始密集布局司美格鲁肽生物类似药，其中华东医药、丽珠医药和联邦制药进展最快，已将产品推至三期临床。正大天晴、惠升生物、江苏万邦生化、北京质肽生物、重庆宸安生物等药企递交了司美格鲁肽生物类似药的临床申请。此外，齐鲁制药、石药集团中奇制药递交了化药司美格鲁肽注射液的临床申请，部分药企已获临床默示许可。
由于起步时间晚和价格敏感性高，GLP-1类药物在中国降糖药市场渗透率比较低。国产企业中，仁会生物和豪森药业是最先在GLP-1类药物上率先实现突破的两家企业。两家的产品贝那鲁肽（谊生泰）和聚乙二醇洛塞那肽（孚来美）分别在2016年和2019年获批上市。其中，贝那鲁肽还是目前全球唯一一款氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1RA。豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽，是中国首个自主创新长效GLP-1类降糖药物，也是全球第一款PEG化的长效降糖药物，它的使用频次是一周一次。
2023年3月，华东医药申报的利拉鲁肽注射液（商品名：利鲁平)“适用于成人2型糖尿病患者控制血糖”的上市许可申请获得批准，其也是首家上市的国产利拉鲁肽生物类似药。利拉鲁肽的化合物专利2017年已经到期、晶体专利于2022年到期，目前国内已有多家企业布局利拉鲁肽生物类似药。除华东医药外，还有江苏万邦、爱美客的生物类似药均已处于临床阶段。
截至目前，中国市场共有8款GLP-1类降糖药获批上市，其中三款国产。但中国GLP-1类药物市场份额超90％都被进口药物所占据。
此外，中国市场即将迎来有降糖界“天花板”之称的替尔泊肽（Tirzepatide）。2022年9月，礼来制药的GLP-1R/GIPR 双重激动剂“替尔泊肽注射液”在国内申报上市。该药此前在大型III期临床中头对头击败司美格鲁肽，于2022年5月在美国获批上市。
Tirzepatide是每周一次注射的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，也是首个且目前唯一获得全球批准的GIP/GLP-1 受体激动剂。替尔泊肽的全球3期临床开发计划SURPASS系列研究启动于2018年底，包括5个全球注册试验和2个日本区域临床试验。自2021年起，礼来陆续公布了这些注册性临床试验结果。
其中，头对头司美格鲁肽的 SURPASS-2 （NCT03987919）尤为亮眼，该项研究比较了替尔泊肽5 mg （N=470）、10 mg（N=469）和15 mg（N=469）与司美格鲁肽1 mg（N= 468）的降糖效果。结果显示，相较于基线A1C水平（8.3％），替尔泊肽使受试者A1C平均降低了2.0％、2.2％和2.3％，而司美格鲁肽平均降低1.9％。
Tirzepatide是一种由39个氨基酸组成的多肽，在第20位氨基酸上以C20脂肪二酸与白蛋白结合延长其半衰期。Tirzepatide能够选择性结合并同时激动GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素第一时相和第二时相分泌，并降低胰高血糖素水平；Tirzepatide可减少异位脂肪沉积，多重机制改善胰岛素抵抗，并可以延缓胃排空，减少摄食量。
业界认为该药物有望成为有史以来最畅销的药物之一。近期公布的一项SURPASS-AP-Combo的研究显示，以中国患者为中心的大样本量试验结果出炉，让中国2型糖尿病患者离这个药物的距离又近了一步。
第三部分：扎堆布局减肥适应症
GLP-1类药物最初用于糖尿病治疗，自2014年诺和诺德GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的肥胖适应症在美国获批，GLP-1类药物在减肥适应症上正受到全球热捧。
特别是诺和诺德的司美格鲁肽展现出比传统减肥药更优的疗效、安全性和给药频次，使得GLP-1类药物一跃成为减肥药赛道最热门的靶点，掀起了全球新一轮的研发热潮。
作为“减肥药”，司美格鲁肽通过激活GLP-1受体，从而促进胰岛素分泌，降低食欲，使用该药物的人群在进食时更容易感觉到饱腹感，从而降低食物的摄入，达到减肥的效果。据不同研究报告表示，使用司美格鲁肽，会导致餐后早期胃排空时间延长，从而降低餐后血液循环中血糖升高的速度；在进食方面，与安慰剂相比，司美格鲁肽可使连续3餐随意进餐的能量摄入降低18-35%。
基于此，2021年6月，该药在美国获批用于长期体重管理。FDA批准司美格鲁肽适用于成年人群体重指数（BMI）大于或等于30的患者，以及伴有至少一种体重相关疾病（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的成年超重人群（BMI大于或等于27）。
此前，国内获批的司美格鲁肽是用于治疗2型糖尿病的1.0毫克剂量，不同于生理减重的剂量。此外，近期诺和诺德已向中国国家药监局提交了司美格鲁肽减重适应症的上市申请。
减肥适应症广受期待也是基于肥胖市场需求同样旺盛。2021年，世界卫生组织预计每年至少有280万人因超重或肥胖而死亡。肥胖症患病率与一国的社会人口指数成正比，所以肥胖症主要出现在富裕国家。自1980年以来，近70个国家的肥胖症患病率增加了一倍，影响了全球1.07亿儿童和6.04亿成年人。这种增长背后的原因很复杂，但医学专家普遍将其归因于遗传学和社会及环境变化之间的相互作用。
据IQVIA Patient Link测算，目前只有2%的肥胖症患者正在接受处方药治疗，而2022年在全球7个主要市场中约有310万患者接受治疗。自2021年新型GLP-1激动剂上市以来，肥胖症处方药的销售量显著增加。
假定一位患者一次只接受一种肥胖症处方药物，那么2022年在7个主要市场接受肥胖症药物治疗的患者数量预计为310万。这与这些国家约1.5亿肥胖症患者人数的数据相差甚远（假设平均占人口的19.3%），说明这里可能存在巨大的未治疗患者群体。肥胖症患者的处方药治疗率还有继续提高的空间。目前，在7个主要市场中，GLP-1激动剂预计能治疗27%的患者。
但包括司美格鲁肽在内的GLP-1类药物具有不容忽视的副作用。据部分临床试验可知，注射司美格鲁肽会导致便秘、恶心、呕吐，甚至大量脱水。动物实验表明，司美格鲁肽使雌性大鼠发情期延长，排卵数目减少。司美格鲁肽作为一款近年来才开始被广泛使用的药品，其对人类身体健康产生的长期影响并未可知。
同样，一项发表在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》上的研究表明，司美格鲁肽需要定期、长期使用才能达到减肥效果，停止使用药物之后体重将会严重反弹。也就是说，一旦选择这种药物进行减肥，或许余生每个月都需花费高昂费用注射一针，才能维持住想要的身材。司美格鲁肽如今让减肥者看到的光明的背后仍然潜藏着未可知。
而在近日，据行业媒体报道，欧洲药品管理局（EMA）正在研究三名使用司美格鲁肽和利拉鲁肽药物来减肥患者的自杀和自残倾向。据悉，病例报告由EMA成员机构冰岛药品管理局上报，EMA的安全委员会药物警戒风险评估委员会（PRAC）目前正在展开调查。
此前，欧盟药品监管局还提示GLP-1药物可能存在致甲状腺癌的风险，要求相关药企于2023年7月26日前提交更多信息。EMA还表示，已经加强对GLP-1治疗的审查。此次风险提示涉及诺和诺德、礼来、阿斯利康、赛诺菲等多家药企，适应症包括糖尿病、减重。
第四部分：中外药企谁能胜出？
从目前减重市场竞争格局来看，国联证券分析指出，跨国药企领跑GLP-1赛道，诺和诺德司美格鲁肽占据先发优势，其减肥适应症已在中国市场提交上市申请，与此同时，口服司美格鲁肽日前还在中国首次启动了针对减重的三期临床试验。
而礼来的Tirzepatide也已递交减肥适症的上市申请，其在未来1-2年内将占据全球GLP-1减重市场主要份额。行业分析指出，该药可能为标签外使用打开大门，因为Tirzepatide在后期试验中证明了优于诺和诺德司美格鲁肽的效果。预计2023年Tirzepatide的销售额将超过10亿美元，到2030年底将达到175亿美元。
不过，本土药企的进展也不容小觑。近日，根据华东医药发布的公告，利拉鲁肽为人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人GLP-1具有97%的序列同源性，被获批用于改善成年人2型糖尿病（T2DM）的血糖控制及肥胖或体重超重患者的治疗。
利拉鲁肽注射液的原研企业为诺和诺德公司，其糖尿病适应症于2009年获得欧洲药品管理局（EMA）批准，2010年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，商品名：Victoza®，2011年在中国获批上市，商品名：诺和力®。原研利拉鲁肽注射液的肥胖或超重适应症于2014年获得FDA批准，2015年获得EMA批准，商品名：Saxenda®，截至目前这两款药物的减肥适应症尚未在国内获批。
根据诺和诺德2022年财报数据，公司全年总收入1769.54亿丹麦克朗（约合256.46亿美元），同比增长26%。其中，Victoza®2022年全球销售额为123.22亿丹麦克朗（约为人民币123.28亿元），中国市场（含中国大陆、香港和台湾）销售额为14.78亿丹麦克朗（约为人民币14.79亿元）。Saxenda®2022年的全球销售额总计为106.76亿丹麦克朗（约为人民币106.81亿元）。
目前在中国大陆市场，仅有中美华东及原研企业拥有利拉鲁肽注射液糖尿病适应症的上市批文，且华东医药为中国大陆首家也是目前唯一一家拥有利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症上市批文的医药企业。作为中国大陆第一款获批的GLP-1类减肥药物，有望满足更多肥胖和超重患者的用药选择。而截至目前，华东医药在利拉鲁肽注射液项目（含糖尿病适应症、肥胖或超重适应症）的研发投入约为32,192万元。
从日前阿里健康大药房售卖的华东医药利拉鲁肽注射液3ml:18mg（预填充注射笔）情况来看，其药品首页标注有“减肥、减重、体重管理”，在治疗症状中，明确标注可“适用于需要长期体重管理的成人患者”。该产品的价格为：3盒装每盒289元，1盒装券后298元。这一价格显著低于原研利拉鲁肽（Victoza®）410元/支，更是低于一支1.5ml的司美格鲁肽的价格478.8元，一支3ml的司美格鲁肽价格为813.96元。这也意味着，本土药企有望通过价格优势取胜。
不过，虽然华东医药率先破局，但国内GLP-1药物市场竞争激烈。例如，今年3月，仁会生物向国家药监局递交了贝那鲁肽适用于减重治疗的产品“菲塑美”（BEM-014）的上市申请，如果一切顺利有望在今年获批上市。
目前国内在这一领域走在前列的除了华东医药、仁会生物外，还有信达生物。信达生物预计在2023年末至2024年初将提交玛仕度肽上市申请。
此外，国内布局利拉鲁肽注射液仿制药的厂家还有江苏万邦生化、爱美客等；布局司美格鲁肽的有九源基因等。创新药方面，恒瑞医药的诺利糖肽处于II期临床。围绕GLP-1口服药物布局的还有信立泰、锐格医药等。
而从项目申报数量来看，近三年临床申报已处于爆发期。2016-2020年平均每年申报临床5～6个项目，从2021年开始呈现逐渐上升趋势，2021年集中申报了20个项目，2022年也达17项，在2023年截至目前半年内已有16个项目，几乎是去年全年的数量。
随着研究深入，GLP-1除了降糖、减重外，还有心血管保护等作用，一些企业甚至开始将GLP-1适应症拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病等神经退行性疾病领域。
作为正在崛起的千亿美金市场，GLP-1药物已席卷全球，不过目前上市产品仍然有限，在这片足够大的蓝海中，先发优势并不是那么重要，而兼顾安全性、疗效和性价比的产品才有可能笑到最后。
随着GLP-1R、GIPR、GCGR等靶点的双重激动剂日益突出的临床优势，多靶点GLP-1药物正成为未来重点开发方向。
不过目前，GLP-1单靶点竞争仍然激烈，在研产品近一半是GLP-1单靶点。双靶点以GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR两类为主，GLP-1R/GIPR在国外已有上市产品，国内进度较快的有礼来的Tirzepatide。GLP-1R/GCGR在国外最快处于III期，国内进度较快的有礼来/信达生物的Mazdutide。而GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点，诺和诺德和礼来均有布局，国外进展较快，国内跟进者较少。
从目前的迭代频率来看，未来谁是最强GLP-1药物还要拭目以待。
